利用人工智能破解个性化医疗难题，思派辅助医生预测和处理不良反应

现阶段，国内从事医疗人工智能的企业风靡云涌，它们中，大多是围绕医技科室的影像阅片工作开展业务。不少企业的产品功能单一，同质化现象较为严重。 然而，临床科室作为医院的核心，直接关系到医疗质量与患者健康，在这些企业里，以临床科室为服务对象的公司却属于少数派，思派集团网络便是其中一家直接以服务于肿瘤临床医生为宗旨的创新型企业。 人工智能是个性化医疗的基础 个性化医学也被称为精准医学：是指以患者的个性化信息为基础，包括临床及各种组学信息等相关信息，通过医疗决策、实践和干预措施，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。 现阶段，个性化医疗或精准医疗已经成为世界医疗界的热点，国际制药巨头早已把个性化诊疗作为研发的方向。 一般来说，个性化医疗包括两方面的内容： 一是个性化诊断与评估：主要涉及多种信息的整合，依托分子诊断技术、临床大数据及云计算技术。在当前，因为分子水平的组学数据还不完善，因此更好的利用与挖掘临床数据也是精准医学的重要部分。通过对单个患者相关信息的采集检测，得出相关诊断与评估结果，对需要整合多种因素的复杂情况，还要依赖数据挖掘算法等人工智能技术的辅助。 二是个性化治疗：可以根据评估的风险对患者采取个性化的治疗，实现“量体裁药”。 据思派网络首席人工智能官陶英博士介绍，个性化医疗的实现，至少需要三个因素的支撑： 1、临床指南； 2、个体化的患者真实数据； 3、人工智能的算法和模型。 临床指南为个性化医疗提供了基本的决策参考，目前，各个国家、学科、学会发表了各种各样的疾病治疗指南和共识。指南和共识，是针对某个特定疾病的治疗或者特定药物的使用，根据目前已有的研究证据，形成的观点和意见，用来指导普通的医生的临床实践。 通常情况下，临床指南针对的是某个患者群体，总体上比较宽泛。由于每位患者的情况不同，因此临床指南无法给出一个明确的、覆盖所有患者的个性化方案。一些不常见的情况往往覆盖不足，比如高龄患者同时患有多种并发症的情况。 目前，大多数情况下，针对指南没有覆盖的病例医生需要根据自己的经验判断，进行个性化治疗。然而，这样存在着很多问题，包括医生的经验未必足够，整合多种因素准确科学地计算各种风险的概率对人类医生难度很大等。 在此背景下，结合患者真实数据，通过机器学习等算法进行数学建模，利用数学模型对患者进行风险评估，最终形成临床决策，成为了辅助医生个性化医疗的重要方向。 如何建立一个个性化预测模型？ 据陶博士介绍，思派网络正在研发肿瘤化疗所致的不良反应的风险预测，项目命名为“福尔摩斯”。陶博士还说，个性化预测模型的建立，需要如下的几个步骤： 首先需要确定预测的内容，解决的医学问题；然后根据预测内容，收集相关患者的个体真实数据，而非群体的统计型数据。截至目前，思派网络已经建立了约45万份患者的肿瘤数据库。这些数据来源于300多家医院的700多个肿瘤相关科室。 数据库形成之后，下一步需要对数据进行清洗、建模，包括选择一些数据算法，根据算法反复优化模型参数，使得模型的预测效果最好，例如，使得ROC曲线下的面积（AUC）最大。 以思派的化疗恶心呕吐预测模型为例，该模型收集的数据库包括12000例肺癌患，23292个系统治疗周期，横跨12个省份的19个肿瘤相关科室，通过多轮的测试，最终选择了泛化能力最强、最健壮的朴素贝叶斯算法进行统计分析。 这种算法可以给出一个比较准确的风险概率，医生根据这个概率结合临床指南就可以给出个性化的化疗呕吐的预防方案。 例如，对风险大于90％的患者需要给予三种止吐药，对风险小于10％的患者可以不予给药，对二者之间的可以给予一种或两种药，这样的个性化处理可以最大程度的预防不良反应的发生，同时又可避免过度用药。 对模型的评价，如果是二分类问题，最常用的方法是ROC曲线下面积，以真阳性率（灵敏度）为纵坐标，假阳性率（1－特异度）为横坐标绘制的曲线。 一般来说，ROC曲线下的面积值在1．0和0．5之间。在AUC＞0．5的情况下，AUC越接近于1，说明诊断效果越好。AUC在 0．5～0．7时有较低准确性，AUC在0．7～0．9时有一定准确性，AUC在0．9以上时有较高准确性。AUC＝0．5时，说明诊断方法完全不起作用，无诊断价值。AUC＜0．5不符合真实情况，在实际中极少出现。 当模型初步建好后，模型还需要在医院的真实场景下进行验证，才能确定最终模型。在此过程中，模型还可能会出现一些过拟合的问题。得益于较大的数据量，目前，思派的化疗恶心呕吐模型在医院的实际验证中，AUC达到了0．87，在业内属于较高水平。 见下图： 由于一些肿瘤的病例数量较少，因此思派主要针对一些大的癌种如肺癌、结肠癌设计模型。据透露，除化疗恶心呕吐不良反应外，思派还正在研发对医生和患者更为重要的化疗导致的骨髓抑制预测模型，并且已经获得比较好的初步结果，正有待在医院场景下的进一步验证。 思派的决策工具主要依托于微信公众号和APP进行产品开发和验证。目前，微信公众号平台已经有1000多位医生在使用。只要是思派肿瘤数据库的使用者，都可以开通APP产品，对医生而言，这相当于开通了一个“移动数据库”。 人工智能产品能否用在临床上？ 人工智能能否在现阶段应用于临床科室的个性化医疗？最有发言权的，当属临床医生。对此，动脉网采访了两位国内顶级医院的肿瘤专家，希望能从他们那里得到问题的答案。 据北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科副主任医师崔传亮介绍，现阶段肿瘤的治疗主要分为三大类：包括免疫治疗、靶向治疗以及传统化疗。 医生在选择治疗方案时，首先是确定大的治疗方向，确定是使用免疫治疗药物、靶向药物或是传统的化疗。方向确定后，医生会根据患者的脏器功能、转移位置结合药物的不良反应等，选择一些具体的药物。 在这一过程中，临床指南的作用在于药物大的方向选择，例如哪一类患者适合用免疫治疗或者靶向治疗以及化疗，然后医生再结合患者的一些个体化指标，比如位点突变、靶点、脏器功能情况、是否有治疗的禁忌症等，最终选择药物或者治疗方式的种类、剂量以及疗程。 关于这点，浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科副主任医师郑玉龙给出了同样的答案。他认为，在肿瘤治疗上，临床指南只能给医生一个参考作用，具体的治疗方式，还需要根据患者的肝肾功能、基因数据等差异化数据进行个性化治疗。 据动脉网了解，药物的适用范围一般是根据证据级别来判断。如果某种药物已经有很高的证据级别用在某一类患者，医生就只需要按照推荐的剂量和疗程给患者使用。一般来说，证据级别越高，就越有可能加到药物的使用说明书里。 正因如此，说明书给出的往往是药物的推荐使用剂量和范围，但药物的治疗范围普遍更广，很多适应症并没有能够写到说明书中。只有在有明确的RCT实验证据的情况下，医生才可以选用其作为某种疾病的治疗药物。 一旦在肿瘤治疗过程中患者出现了不良反应，医生便会根据其毒性反应程度做出不同的处理措施。一般情况下，轻度（1级）和中度（2级）的不良反应可以继续观察。如果是很严重的不良反应，如严重（3级）、潜在的生命威胁（4级），就会进行停药或者减量的处理。 “通常，我们在治疗的过程中都会涉及预处理，比如根据患者的状况经济条件，让患者服用一些预防性的止吐药物。”崔主任说。 由于一些医生在不良反应方面的经验比较少，因此很可能会把少见不良反应遗漏，或者是当成其他原因进行处理。 对此，郑主任表示：“如果人工智能系统能够对少见的不良反应进行提示，就能让临床医生更全面地考虑患者的用药和治疗方式。” 针对人工智能产品的个性化诊断和治疗方面的应用，两位主任提出了深层次的思考： 郑主任认为，人工智能产品一定要能反应患者的现实状况，因此模型的准确性和数据的真实性很重要。由于现阶段医院数据的相对割裂，单靠病程记录还无法完整地反映患者的具体情况，还需要加入随访、基因组等数据，才能保证结果可信。 崔主任则认为，目前类似思派的人工智能模型更适合常规的患者治疗，以保证医生诊疗不出现大的错误。但对于一些病例数较少的疾病，由于缺乏样本量，即便通过模型给出预测结果，医生也很难根据它下结论，所以现阶段可能还不太适合去切入。因此，企业可以先通过严格地观察一个群体的患者，测试模型是否能够准确预测其药物的疗效和不良反应。 医院、医生、药企、患者多方受益 据陶英介绍，思派的人工智能产品主要服务于医院和药企，患者则属于最终受益方。 医院的需求在于根据风险预测的标准，帮助医生进行诊疗决策，帮助医护人员预防和处理患者在化疗和药物治疗过程中的不良反应，减少无谓用药或者用药疏漏。 对药企而言，药物产生的不良反应事件越多，对药的市场推广越不利。思派的人工智能产品，可以更早提示、上报和减少不良反应事件的发生。 另外，利用人工智能还可以提高患者对药物的依从性。例如当患者出现恶心、呕吐前，医生可以根据风险预测，事先让患者服用一些止吐药物，降低其停药的可能性，保证药物的疗效。 此外，思派的预测模型还可以用来确定新药的禁忌症。通过模型分析，提示企业哪类患者的不良反应较大，从而更新其产品使用说明书。 对于每一家合作的医院科室，思派都会派遣数据录入员，帮助医生收集和整理数据。思派获取到的每一位患者的数据，都会经过医院的脱敏，所以里面不包含任何患者的敏感信息。 陶英向动脉网透露，思派将方向定位在肿瘤相关科室，而非目前大热的影像或者病理科室，是因为公司认为临床科室才是医院的核心，看好人工智能在临床科室的应用。